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    丙泊酚乳狀注射液 質量標準 檢驗方法

    丙泊酚乳狀注射液

    Bingbofen Ruzhuangzhusheye

    Propofol Injectable Emulsion


    本品由丙泊酚、大豆油(供注射用)經蛋黃卵磷脂乳化并加甘油(供注射用)制成的滅菌乳狀液體。含丙泊酚(C12H18O)應為標示量的95.0%~105.0%。

    image.png

    【性狀】本品為白色的均勻乳狀液體。

    【鑒別】(1)取本品,用異丙醇稀釋制成每1ml中約含丙泊酚40μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(通則0401)測定,在272nm的波長處有最大吸收。

    (2) 在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

    【檢查】pH值 應為6.0~8.5(通則0631)。

    乳粒 取本品,照粒度和粒度分布測定法(通則0982第三法),依法檢查(采用基于米氏散射理論的激光散射粒度分析儀,如MastersizerMS2000;建議參數為吸收率0,0.001或0.01,折射率1.47-1.52,遮光度5%~10%;或其他等同的儀器),或照動態光散射法檢查(附件1),體積平均粒徑或光強平均粒徑應小于0.5μm;另取本品,照基于單粒子光學傳感技術的光阻法測定(附件2),大于5μm乳粒加權總體積不得過油相體積的0.05%。

    游離脂肪酸 取本品,作為供試品溶液;取棕櫚酸對照品約0.1795g(若處方中含有油酸,則取棕櫚酸對照品約0.3077g),精密稱定,置100ml量瓶中,加正庚烷溶解并定量稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1ml,分別置20ml具塞試管中,加異丙醇-正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液(40∶10∶1)混合溶液5.0ml,振搖1分鐘,放置10分鐘。供試品溶液試管中精密加入正庚烷與水各3ml,對照品溶液試管中精密加入正庚烷2ml與水4ml,密塞,上下翻動10次,靜置至少15分鐘使分層。分別精密量取上層液3ml,置10ml離心管中,加尼羅藍指示液(取硫酸尼羅藍0.04g,加水200ml使溶解,加正庚烷100ml,振搖,棄去上層正庚烷,反復操作4次。取下層水溶液20ml,加無水乙醇180ml,混勻,置棕色瓶中,室溫一個月內使用)1ml,在氮氣流下,用氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液顯淡紫色。供試品溶液消耗氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)的毫升數不得大于對照品溶液消耗氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)的毫升數。

    過氧化值 精密量取本品10ml,凍干或加無水乙醇20ml,于60℃水浴減壓旋轉蒸發除去水分。自“加無水乙醇20ml”起,依法重復操作三次除盡水分。加冰醋酸-三氯甲烷(3∶2)溶液30ml使殘渣溶解。精密加飽和碘化鉀溶液0.5ml,密塞,準確振搖萃取1分鐘,加新沸并放冷的水30ml與淀粉指示液5ml,立即用硫代硫酸鈉滴定液(0.01mol/L)滴定至上層水相藍色消失,并將滴定的結果用空白試驗校正。消耗硫代硫酸鈉滴定液(0.01mol/L)不得過1.0ml。

    有關物質 照高效液相色譜法(通則0512)測定。

    供試品溶液 精密量取本品適量,用四氫呋喃-異丙醇(5:3)溶液定量稀釋制成每1ml中約含丙泊酚1mg的溶液。

    對照溶液 精密量取供試品溶液適量,用四氫呋喃-異丙醇(5:3)溶液定量稀釋并制成每1ml中約含丙泊酚1μg的溶液。

    對照品溶液 取雜質I對照品適量,精密稱定,加四氫呋喃-異丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1μg的溶液。

    系統適用性溶液 取丙泊酚與雜質II對照品各適量,加四氫呋喃-異丙醇(5∶3)溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含丙泊酚1mg與雜質II3μg的溶液。

    色譜條件、系統適用性要求與測定法 見丙泊酚有關物質項下。

    限度 供試品溶液色譜圖中如有與雜質I保留時間一致的色譜峰,按外標法以峰面積計算,含雜質I不得過丙泊酚標示量的0.1%;其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍(0.2%),其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的4倍(0.4%),小于對照溶液主峰面積0.2倍的色譜峰忽略不計。

    2,6-二異丙基-1,4-苯醌(雜質II) 照高效液相色譜法(通則0512)測定。

    對照品溶液 取雜質II對照品適量,精密稱定,加四氫呋喃-異丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1μg的溶液。

    色譜條件 見有關物質項下。檢測波長為254nm。

    供試品溶液、系統適用性溶液與系統適用性要求 見有關物質項下。

    測定法 精密量取供試品溶液與對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。

    限度 供試品溶液色譜圖中如有與雜質II保留時間一致的色譜峰,按外標法以峰面積計算,含雜質II不得過丙泊酚標示量的0.1%。

    甲氧基苯胺值 照紫外-可見分光光度法(通則0401)測定。

    供試品溶液 精密量取本品10ml,置250ml圓底燒瓶中,加無水乙醇20ml,置60℃水浴減壓旋轉蒸發15分鐘。自“加無水乙醇20ml”起,依法重復操作三次除盡水分。加異丙醇-異辛烷(2∶8)溶液使殘渣溶解并定量轉移至25ml量瓶中,再加上述溶劑稀釋至刻度,搖勻,用0.45μm的微孔濾膜濾過,取續濾液。

    測定法 精密量取供試品溶液與異丙醇-異辛烷(2∶8)溶液各5ml,分別置甲、乙兩支具塞試管中,各精密加0.25%4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液(臨用新制)1ml,密塞,搖勻,避光準確放置10分鐘,以異丙醇-異辛烷(2∶8)溶液為空白,在350nm的波長處分別測定吸光度A1、A2;另取供試品溶液,以異丙醇-異辛烷(2∶8)溶液為空白,在350nm的波長處測定吸光度A0。按下式計算。

    image.png

    式中   V為供試品的取樣量,ml;

    C為供試品中大豆油在處方中的標示量,g/ml;

    1.2為加入4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后溶液的稀釋因子;

    A1為甲具塞試管中溶液的吸光度值;

    A2為乙具塞試管中溶液的吸光度值;

    A0為未加入4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液的供試品溶液的吸光度值。

    限度 不得過5.0。

    溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺 照高效液相色譜法(通則0512)測定。

    供試品溶液 精密量取本品1ml,置10ml量瓶中,用異丙醇-正庚烷(2∶1)溶液稀釋至刻度,搖勻。

    系列對照品溶液 取溶血磷脂酰膽堿對照品與溶血磷脂酰乙醇胺對照品各適量,精密稱定,加三氯甲烷-甲醇(2∶1)溶液適量使溶解,用異丙醇-正庚烷(2∶1)溶液定量稀釋制成每1ml中分別約含溶血磷脂酰膽堿0.02、0.04、0.1、0.2mg和溶血磷脂酰乙醇胺0.01、0.02、0.05、0.1mg的混合溶液。

    系統適用性溶液 取溶血磷脂酰乙醇胺對照品適量,加三氯甲烷-甲醇(2∶1)溶液適量使溶解,用異丙醇-正庚烷(2∶1)溶液稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液,量取該溶液0.5ml,加供試品溶液1ml,混勻。

    色譜條件 用二羥基丙基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Ulti-mate Diol,4.6mm×250mm,5μm或效能相當的色譜柱);以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(85∶15∶05.∶0.05)為流動相A,以正己烷-異丙醇-流動相A(20∶48∶32)為流動相B,按下表進行梯度洗脫;流速為每分鐘1.0ml;檢測器為蒸發光散射檢測器(以下參數供參考:霧化氣為氮氣,霧化氣壓力為25psi.,漂移管溫度為70℃);柱溫為40℃;進樣體積20μl。

    image.png

    系統適用性要求 系統適用性溶液色譜圖中,溶血磷脂酰乙醇胺峰與相鄰峰的分離度應符合要求。

    測定法 精密量取供試品溶液與系列對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。根據供試品中溶血磷脂酰膽堿的含量,選擇系列對照品溶液中3個相鄰濃度的對照品溶液,以濃度的對數和對應峰面積的對數計算線性回歸方程,由回歸方程計算供試品溶液中溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺的含量。

    限度 每1ml中含溶血磷脂酰膽堿不得過2.0mg,溶血磷脂酰乙醇胺不得過0.6mg。

    甘油 精密量取本品2ml,置錐形瓶中,加水100ml及溴甲酚紫指示液6滴,搖勻,若供試品溶液呈酸性,滴加0.1mol/L氫氧化鈉溶液,使溶液呈藍紫色;若供試品溶液呈堿性,應先滴加0.5mol/L硫酸溶液調節至溶液恰呈黃色,再滴加0.1mol/L氫氧化鈉溶液,使溶液呈藍紫色,加0.7%高碘酸鉀溶液(臨用新制)100ml,置37~40℃水浴中保溫15分鐘,并不斷振搖。加1,2-丙二醇3ml,放置5分鐘,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液呈藍紫色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于9.21mg的C3H8O3o每1ml中含甘油(C3H8O3)應為20.2~24.8mg。

    照紫外-可見分光光度法(通則0401)測定。

    供試品溶液 精密量取本品3ml,置坩堝中,加氧化鋅2g,緩慢灼燒至煙霧消失,將坩堝置600℃熾灼1小時,取出,放冷,加鹽酸溶液(1→2)10ml,緩緩加熱至微沸,煮沸5分鐘使殘渣溶解,用水定量轉移至100ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻。

    對照品溶液 取磷酸二氫鉀對照品約0.135g,精密稱定,置250ml量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取10ml,置100ml量瓶中,加氧化鋅2g與鹽酸溶液(1→2)10ml使溶解,用水稀釋至刻度,搖勻。

    測定法 精密量取供試品溶液與對照品溶液各5ml,分別置25ml量瓶中,依次分別加水10ml、鉬酸銨硫酸溶液(取鉬酸銨5g,加0.5mol/L硫酸溶液100ml使溶解)1ml、對苯二酚硫酸溶液(取對苯二酚0.5g,加0.14%硫酸溶液100ml使溶解,臨用新制)1ml與50%醋酸鈉溶液3ml,用水稀釋至刻度,搖勻,放置5分鐘,在720nm波長處分別測定吸光度,并將測定結果用空白試驗校正,計算。

    限度 每1ml中含磷(P)應為0.40~0.50mg。

    滲透壓摩爾濃度 取本品,依法檢查(通則0632),滲透壓摩爾濃度應為280~330mOsmol/kg。

    細菌內毒素 取本品,依法檢查(通則1143),每1mg丙泊酚中含內毒素的量應小于0.33EU。

    其他 應符合注射劑項下有關的各項規定(通則0102)。

    【含量測定】照高效液相色譜法(通則0512)測定。

    對照品溶液 取丙泊酚對照品適量,精密稱定,加四氫呋喃-異丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液。

    供試品溶液、系統適用性溶液、色譜條件與系統適用性要求 見有關物質項下。

    測定法 精密量取供試品溶液與對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

    【類別】麻醉藥。

    【規格】(l)10ml∶0.1g(2)20ml∶0.2g(3)50ml∶0.5g

    【貯藏】密閉,在2~25℃之間保存,不能冰凍。

    曾用名:丙泊酚注射液

    附:

    硫酸尼羅藍

    分子式∶C40H40N6O6S;分子量∶732.84

    英文名∶Nile blue A

    CAS號∶3625-57-8

    附件1

    動態光散射法

    動態光散射(Dynamic Light Scattering,DLS),也稱光子相關光譜(Photon Correlation Spectroscopy,PCS)。動態光散射技術是基于對散射光強度快速而短暫的波動進行分析,這種波動是懸浮在液體中的粒子(包括脂肪乳粒)由于隨機布朗運動或擴散引起的。采用合適的檢測器(如光電倍增管),在給定的角度(如90°)測定快速波動的散射光強度。由散射光強度數據計算得自相關函數,通過適當的解卷積算法,轉換得到強度加權擴散系數的近似分布。再通過Stokes-Einstein方程和經典(米氏)光散射理論計算小粒徑乳粒的分布。

    1.對儀器的一般要求

    具備(或不具備)樣品自動稀釋功能的合適的動態光散射儀,一般散射角設置為90°。取100、250和400nm的標準粒子(聚苯乙烯標準粒子或其他合適的微球體),每種粒子測定3次,平均粒徑的相對標準偏差應不大于10%,光強平均粒徑和標準偏差應在可接受的誤差范圍內。

    2.測定方法

    在預先經0.2μm孔徑過濾器過濾并經超聲脫氣的水中,加入適量樣品。緩慢攪拌得到均勻的輕微渾濁的混懸液。將儀器散射角度設置為90°進行測定。只要卡方(X2)擬合優度參數保持可接受的低值(視每臺儀器的規格而定),樣品的測試結果就是可接受的。

    如果儀器中配有自動稀釋系統,可直接將初始高濃度的樣品注入儀器中,由儀器自動稀釋至適合的濃度進行檢測。需確保濃度不過高,否則會因為多重散射和液滴間相互作用產生假象。如果儀器不具備自動稀釋功能,則需手動稀釋(第一次至少稀釋10倍),然后裝入一個插入式的樣品池中。依據儀器規格及技術參數制定最佳的稀釋方案,使待測樣品池中的濃度能產生合適的散射強度以適于測定。

    附件2

    光阻法測定乳狀注射液中大于5μm的乳粒

    乳狀注射液中大于5μm的大粒子尾部的比例,采用基于光阻或光消減原理的單粒子光學傳感技術進行測定。應用單粒子光學傳感技術時,單個粒子通過狹窄的光感區域阻擋了一部分入射光線,引起到達檢測器的光強度瞬間降低,此信號的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設橫截面積小于傳感區域的寬度),即粒子直徑的平方成比例。用系列標準粒子建立粒徑與信號大小的校正曲線。儀器測得樣品中乳粒通過光感區產生的信號,根據校正曲線算出樣品中乳粒的粒徑。使用光消減單粒子光學傳感技術傳感器時,需知道重合限和最佳流速。

    1.對儀器的一般要求

    將儀器的閾值設為上限為1.8μm,上限為50μm。分別測定5μm、10μm兩種規格的標準粒子,每一種標準粒子檢測三次,所測得的標準粒子的平均數均粒徑的相對標準偏差應不大于10%,與其標示值的偏差應小于10%。此外,所測得的每毫升標準粒子的數目應在標準粒子標示濃度的±10%以內。

    2.測定法

    如果儀器配有自動稀釋系統,直接用注射器或聚四氟乙烯管線將高濃度的樣品注入儀器中,由儀器自動稀釋至適合的濃度再進行檢測;如果儀器不具備自動稀釋功能,則需手動稀釋(第一次至少稀釋10倍),在預先經0.2μm孔徑過濾器過濾并經超聲脫氣的水中加入適量乳狀注射液,緩慢攪拌得到輕微渾濁的均勻混懸液。無論哪種稀釋方式,最終粒子濃度均應低于傳感器的重合限。將檢測器的閾值設為1.8μm,上限為50μm,測定樣品,每個樣品測定3次。按下式計算大于5μm乳粒的總體積占油相體積的百分比。

    大乳粒%=測得的大于5μm乳粒的總體積(ml)×稀釋倍數×油相密度(g/ml)×100/[取樣量(ml)×油相標示濃度(g/100ml)]×100%


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